有救了！台灣研究揪惡化「元兇」　逆轉腸癌抗藥性

NOWnews – 2014年3月13日 上午11:43

記者陳鈞凱／台北報導

國 內一年新增大腸直腸癌人數超過1萬3000人，高居癌症排行榜首位，其中2成確診時已是第四期轉移，存活率偏低，使用標靶藥物，亦容易產生抗藥性，藥石罔 效。陽明大學與台北榮總研究團隊有重要突破，花費3年，終於找出產生抗藥性的癌幹細胞轉錄因子Snail，可逆轉抗藥性，動物實驗腫瘤可縮小超過一半。

抗EGFR標靶藥物是目前治療轉移性大腸直腸癌療效最顯著的利器，且利用檢測KRAS基因是否突變，還可以預測用藥有沒有效，不過，根據統計，即使KRAS檢測未突變，使用標靶藥物後，仍有3到4成會出現棘手的抗藥性。

陽明大學微生物免疫學研究所教授王學偉以及臨床醫學研究所教授楊慕華所共同組成的癌症幹細胞團隊，與台北榮總大腸直腸外科主任姜正愷合作，最近有了突破性的研究進展。

楊 慕華表示，治療晚期大腸直腸癌產生的抗藥性，在過去，不但機制不明，也沒有標記可預測，但團隊花了3年時間解秘，日前發現，在大腸直腸癌幹細胞中，有種轉 錄因子Snail可以透過誘發微型RNA146a，促使癌症幹細胞倍增、快速增殖，而大量產生的癌症幹細胞，會導致大腸癌惡化轉移，並產生抗EGFR標靶 藥物的抗藥性。

找到抗藥性的「元兇」後，研究團隊進一步篩選出2種目前仍在實驗中的新藥，可反制轉錄因子Snail，初步動物實驗顯示，只要合併標靶藥物使用，能夠逆轉抗藥性，治療一個月，可縮小腫瘤超過一半以上。

楊 慕華強調，這項發現，未來可以應用在臨床之上，患者接受治療前，可藉由同時檢測KRAS和Snail，找出最佳的藥物，突破過去KRAS基因突變篩檢無法 預測的盲點。台灣研究團隊的這項新發現，也於3月1日已發表在生物醫學界具領導地位的權威期刊「自然細胞生物學（Nature Cell Biology）」上。

大腸直腸癌 治療研究登國際

中央社 – 2014年3月13日 下午3:01

（中央社記者龍瑞雲台北13日電）大腸直腸癌患者每年增萬人，台北榮總和陽明大學組成團隊研究，找到促進癌幹細胞惡化因子並找出標靶抗藥性瓶頸，研究登上國際。

陽明大學微生物免疫學研究所教授王學偉及臨床醫學研究所教授楊慕華共同組成的癌症幹細胞團隊，與台北榮民總醫院大腸直腸外科主任姜正愷合作，最近在大腸直腸癌的研究有突破性進展。

楊慕華表示，民眾近年生活及飲食習慣改變，大腸直腸癌發生率逐年竄升，高居台灣十大癌症死亡原因第3位，平均每年新增約1萬3000名患者。

楊慕華說，癌症分子醫學快速進步，大腸直腸癌治療有很大進展，特別是標靶藥物用在轉移性大腸直腸癌有顯著療效，目前針對抗表皮生長因子(EGFR)標靶藥物，已可用KRAS基因突變的檢測，事先預測藥物療效，並決定是否採用抗EGFR標靶治療。

不過，他說，治療晚期大腸直腸癌最棘手的是，患者在治療期間所產生3-4成抗藥性，目前不但機制不明，也沒有標記可預測，為大腸癌治療一大瓶頸。

研究團隊過去曾發現大腸癌惡化元凶，是患者體內有群惡性度很高的癌症幹細胞；團隊花費3年時間進一步發現，大腸直腸癌幹細胞中，轉錄因子Snail可以透過誘發微型RNA146a，促使幹細胞增殖，產生抗EGFR標靶藥物抗藥性。

楊慕華說，研究團隊將動物研究發現及成果刊登在3月1日「自然細胞生物學（Nature Cell Biology）」，並以相當篇幅專文介紹研究的重要性。1030313

大腸癌標靶治療 癌幹細胞來搞鬼

台灣醒報 – 2014年3月13日 下午8:12

【台 灣醒報記者李昀澔台北報導】治療末期大腸直腸癌的標靶藥物突然失效，原來是癌幹細胞在搞鬼！北榮與陽明團隊發表於《自然：細胞生物學》期刊的研究指出，末 期大腸直腸癌患者體內有一群癌幹細胞，若產生「對稱性分裂」的現象，會造成腫瘤惡化並加速轉移，使標靶治療失效。北榮血液腫瘤科主治醫師楊慕華表示，該研 究可望成為大腸直腸癌新藥的研發基礎。

【癌幹細胞阻撓化療】 大腸直腸癌已高居國人發生率第1名，長年盤據十大癌症死因第3名；陽明微免所教授王學偉指出，治療大腸直腸癌多以手術切除腫瘤為主，若轉移至淋巴等部位， 則會採取化療輔助。目前健保有給付大腸直腸癌第4期標靶藥物「爾必得舒」，「KRAS基因」檢測結果符合的患者通常療效不錯，但仍有3至4成患者腫瘤持續 惡化。

楊慕華表示，末期患者身上癌幹細胞數目持續增加，可能是導 致腫瘤細胞不斷增生的原因之一。王學偉團隊也曾在2011年時於《胃腸病學》期刊，發表有關大腸直腸癌幹細胞的研究，當時發現癌幹細胞雖然數目比一般腫瘤 細胞少很多，卻能對抗化療及放射治療，造成腫瘤復發或轉移，而癌幹細胞形成的「源頭」，是體內一種會影響基因的「轉錄因子」SNAIL引起的發炎反應。

【藥 物發展基礎】 陽明微免所博士後研究員黃尉倫等人耗費3年多的時間，運用「高通量基因體醫學平台」技術發現，在大腸直腸癌幹細胞中，SNAIL會影響一種「微型核糖核酸 146a」的作用，使癌幹細胞產生「對稱性分裂」的現象，導致癌幹細胞數目大量增加。楊慕華解釋，患者體內癌幹細胞增加時，腫瘤就會擴大或轉移，標靶治療 就此失效。

既然鎖定標靶藥物失效關鍵，下一步就是設法抑制癌幹細胞的對稱性分裂；黃尉倫等人在動物實驗發現，採用兩種動物用藥 「PD98059」及「IWR」抑制癌幹細胞分裂後，都能有效縮小動物體內的腫瘤體積。楊慕華強調，動物實驗距離人用藥物「還很遠」，但可作為開發藥物的 基礎，「《自然：細胞生物學》期刊發表專文，稱讚我們的研究是『令人興奮的重要發現』，團隊成員同感光榮。」

中國時報【邱俐穎╱台北報導】

大腸直腸癌高居台灣10大癌症死因第3位，末期患者現可用抗表皮生長因子EGFR標靶藥物治療，但抗藥性問題卻讓治療陷入瓶頸。台北榮總和陽明大學研究團隊發現，微型RNA146a是促使癌幹細胞增殖及標靶藥物產生抗藥性的關鍵，成功解開抗藥性之謎。

台北榮總血液腫瘤科主治醫師楊慕華表示，每年國內約有4000人死於大腸直腸癌，目前末期患者有1成使用標靶藥物，存活期可從12個月延長至24個月，但3到4成病人半年後會逐漸產生抗藥性，只能改以傳統化療藥盡量延長壽命。

陽明大學微生物及免疫學研究所教授王學偉指出，大腸癌惡化元凶乃是因病患體內有一群惡性度極高的癌症幹細胞，癌症幹細胞過往研究已發現會促使腫瘤形成，且對化療及放療治療較具抵抗力，若不根除將造成腫瘤轉移和復發。

研究團隊先純化大腸直腸癌的癌症幹細胞，再進行全基因定序，結果發現微型RNA146a在癌幹細胞增殖扮演重要角色。

楊慕華指出，在大腸直腸癌幹細胞中，轉錄因子Snail藉由誘發微型RNA146a，促使幹細胞發生對稱性分裂、快速增殖，導致大腸癌惡化轉移，並產生抗EGFR標靶藥物的抗藥性。

研究團隊進一步使用MEK抑制劑或β-catenin抑制劑等2種小分子藥物，調控微型RNA146a訊息傳遞路徑，結果小鼠實驗中，短短18天腫瘤體積大幅縮小了75%，成功抑制腫瘤的生長。

楊慕華說，未來若大腸癌末期病人使用標靶藥物若發生抗藥性，可望透過MEK抑制劑或β-catenin抑制劑合併治療，逆轉抗藥性問題，為抗藥性治療開啟了嶄新的研究方向。這項研究成果已刊登在國際頂尖期刊《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）。